La Dra. Jennifer David analiza el uso de la cisteamina al 5% como una nueva opción de tratamiento de primera línea no hidroquinona que cierra esa brecha entre la seguridad y la eficacia en el tratamiento de la hiperpigmentación

Los trastornos de hiperpigmentación, especialmente el melasma y la hiperpigmentación posinflamatoria, afectan mucho el estrés psicológico en los pacientes y siguen siendo una de las principales preocupaciones en las visitas al consultorio de dermatología1. Estos trastornos también tienen una tasa de ocurrencia desproporcionadamente más alta en la piel de la población de color, que incluyen los de ascendencia africana, asiática / isleña del Pacífico, caribeña, india, del Medio Oriente y / o latina. Si bien el mercado cosmético actual está inundado de opciones de tratamiento, la mayoría de los productos disponibles carecen de eficacia o tienen un perfil de seguridad con una relación riesgo / beneficio menos favorable. Los eventos adversos y los inconvenientes como la ocronosis exógena, la atrofia de la piel, la fotosensibilidad, la hiperpigmentación posinflamatoria y la hiperpigmentación empeorada han creado una gran necesidad insatisfecha de un producto que sea seguro y efectivo1–4.

La hidroquinona ha seguido siendo el estándar de oro entre las cremas blanqueadoras tópicas en los Estados Unidos a pesar de las controversias sobre su perfil de seguridad. Si bien el aumento del riesgo de carcinoma renal observado en modelos de roedores que toman hidroquinona oral nunca estuvo directamente relacionado con el consumo humano tópico, esto junto con el riesgo de ocronosis exógena fue suficiente para generar un informe de advertencia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1997 y para Implementar una prohibición y una regulación estricta para el uso de hidroquinona en Europa, Japón y otros países a principios de la década de 2000.

Los enfoques innovadores para el tratamiento de la hiperpigmentación comenzaron hace siglos, y se utilizaron una variedad de agentes para aligerar la hiperpigmentación desfigurante, incluidas las aplicaciones de bórax, azufre, tintura de yodo, hidróxido de potasio y sodio, y mercurio amoniacado. Preparados en formulaciones complejas, demostraron ser altamente venenosos y muchos produjeron una rápida descamación de la epidermis. La investigación intensiva sobre agentes despigmentantes en la década de 1960 condujo al descubrimiento y la primera evidencia clínica de una molécula que era segura en mamíferos pero efectiva en la inhibición de la melanogénesis.

EL DESCUBRIMIENTO DE LA ACTIVIDAD FISIOLÓGICA DE LA CISTEAMINA EN LA PIGMENTACIÓN DE LA PIEL

El profesor Chavin fue investigador del Museo Americano de Historia Natural que estudió la fisiología de los peces. En la década de 1960, sintió curiosidad por las funciones metabólicas de la cisteamina, un antioxidante natural, en los peces. Para uno de sus experimentos, investigando la fisiología de la coloración de los peces, inyectó cisteamina en la piel de un pez dorado negro. Las escamas de peces de colores cambiaron de negro dorado a plateado claro. El profesor Chavin y su equipo de investigación descubrieron la actividad fisiológica de la cisteamina en la regulación de la pigmentación de la piel.

As the Mientras se libraba la batalla en la década de 1960 por el descubrimiento de agentes despigmentantes seguros y efectivos, varios investigadores de pigmentación preeminentes dirigidos por los Dres. Fitzpatrick, Fenk, Pathak y Bleehen investigaron la actividad despigmentante de la cisteamina in vivo y demostraron su eficacia superior en comparación. a hidroquinona en piel de mamíferos. Años después, el Dr. Qui fue el primero en cuantificar su potencia y observó una reducción de la síntesis de melanina del 80% in vitro13. La actividad despigmentante muy potente de la cisteamina fue validada.

CISTEAMINA: UN REGULADOR DE PIGMENTO FISIOLÓGICO

La cisteamina es el aminotiol más simple producido fisiológicamente en células de mamíferos. Como producto de la degradación natural del aminoácido esencial L-cisteína, la cisteamina se biosintetiza durante el ciclo del metabolismo de la coenzima A14. El nivel fisiológico de cisteamina está bien distribuido en los tejidos de mamíferos, y su concentración natural es más alta en la leche de mamíferos. En la leche, así como en otros tejidos, esta molécula actúa como un antioxidante intrínseco y es conocida por su papel protector15,16. La cisteamina es un agente con un perfil de seguridad comprobado, y sus efectos antitumorales, anticancerígenos y antimutagénicos son bien reconocidos17.

En la piel, la actividad antioxidante intrínseca de la cisteamina actúa aligerando la melanina en la capa corneal. La melanina en la capa corneal de la epidermis puede existir en una forma oscura oxidada o en una forma reducida más clara. Las moléculas reductoras pueden así reducir la melanina en la capa corneal a su forma más ligera reducida. Este es, por ejemplo, el mecanismo de acción aclarante de la piel del ácido ascórbico, que se utiliza en altas concentraciones en productos cosméticos para aclarar la piel. Se ha demostrado que la cisteamina es una molécula reductora efectiva y, por lo tanto, aligera la melanina al reducirla a su forma más clara en la capa superficial de la epidermis18, 19.

A pesar de su fuerte efecto despigmentante, todos los esfuerzos para convertir la cisteamina en una crema tópica para uso humano fueron infructuosos debido a la rápida oxidación de su resto tiol. Esta oxidación liberaría un olor muy ofensivo que no podría ser cubierto por perfumes, prohibiendo su uso en preparaciones tópicas26. La cisteamina nunca se convirtió en un producto despigmentante.

UN ACCIDENTE DE LABORATORIO PROVIDENCIAL

Figura 5 Un paciente con melasma con un tratamiento intensivo de cisteamina 5% Cyspera (aplicación de contacto corto de 15 minutos una vez al día), ilustrada (a) antes, (b) después de 8 semanas y (c) después de 12 semanas. Imágenes cortesía del Dr. Huang.

Después de que la OMS expresó su preocupación por la hidroquinona y varios países comenzaron a prohibir su uso, los investigadores de pigmentación reanudaron sus investigaciones para buscar alternativas seguras y efectivas.

El Dr. Behrooz Kasraee, investigador de células de pigmento y dermatólogo especializado en problemas de pigmentación de la piel que practica en Ginebra, Suiza, estaba buscando nuevos agentes despigmentantes. Él siempre estaba usando cisteamina como control positivo, a pesar del olor skunky liberado por la molécula durante sus experimentos.

Un día de 2010, un accidente de laboratorio providencial durante una preparación de ensayo con cisteamina condujo a una mejora dramática en su olor y estabilidad. La cisteamina se desodorizó y ahora se puede usar en preparaciones tópicas.

UNA NUEVA OPCIÓN DE TRATAMIENTO NO HQ DE PRIMERA LÍNEA PARA LA HIPERPIGMENTACIÓN

Nació la cisteamina tópica al 5%, pero se verificó su eficacia correctora de pigmentos en humanos.

Las primeras pistas se proporcionaron en 2013 en la Reunión Anual de AAD en forma de una serie de casos en pacientes con melasma. Treinta pacientes femeninas con melasma epidérmico fueron tratadas una vez al día durante 6 semanas con cisteamina tópica al 5% (Cyspera, Scientis Pharma). Las imágenes dermatoscópicas, las evaluaciones cromométricas y las evaluaciones histológicas se realizaron al principio y al final del ensayo. El investigador concluyó que la cisteamina se hizo utilizable por primera vez en el tratamiento de la hiperpigmentación obstinada, con efectos considerables.

Figura 6 Paciente masculino con liquen plano pigmentoso no tratado, tratado con un tratamiento intensivo de cisteamina 5% Cyspera (aplicación de contacto corto de 15 minutos una vez al día), en la imagen (A) al inicio del estudio y (B) después de 8 semanas

Los posteriores ensayos clínicos de alto estándar han confirmado la corrección significativa de pigmento de la cisteamina tópica al 5% en humanos. Los primeros resultados históricos vinieron de un estudio clínico doble ciego, aleatorizado, controlado por vehículo realizado en 50 pacientes por el Dr. Mansouri en 201528. En 2017, este estudio recibió el Premio Heinz Maurer por la investigación dermatológica en poblaciones étnicas. Después de 16 semanas, la evaluación del mexameter mostró una reducción del índice de melanina del 67% en las lesiones de melasma, con valores de P muy significativos (P = 0,0001); la evaluación modificada del índice de gravedad del área de melasma (mMASI) mostró una reducción del 58% en pacientes con melasma (P = 0,002); la evaluación global del investigador mostró una mejora del 100% moderada a significativa; y el 92% de los pacientes notaron mejoras significativas en sus lesiones pigmentadas. Otros ensayos clínicos han confirmado los resultados de eficacia e indicaron que los efectos indeseables no son significativos cuando se respetan las instrucciones de uso29. Todos los investigadores han concluido en la eficacia significativa de la cisteamina tópica al 5% en la disminución del contenido de melanina de las marcas de pigmentación obstinadas (figura 2-4).

¿Los resultados emergentes de la comparación de cisteamina al 5% versus la fórmula de Kligman son un punto de inflexión? La fórmula de Kligman sigue siendo hasta la fecha el tratamiento de elección del dermatólogo para el melasma, pero los efectos secundarios y los inconvenientes son significativos: ocronosis, atrofia de la piel, irritación, fotosensibilidad e hiperpigmentación posinflamatoria.

Figura 7 Paciente resistente a Kligman que tiene una respuesta terapéutica completa a la cisteamina al 5% (Cyspera). (A) El paciente con fototipo V había usado la fórmula de Kligman modificada (Pigmanorm) durante 4 años consecutivos con respuesta parcial y signos de atrofia de la piel debido a este tratamiento. (B) El paciente interrumpió Pigmanorm y comenzó un tratamiento intensivo con Cyspera durante 4 meses (aplicación de contacto corto de 15 minutos una vez al día). (C) El paciente ha mantenido el tratamiento con Cyspera durante los próximos 5 años (aplicación de contacto corto de 15 minutos una vez al día, dos veces por semana).

En un nuevo estudio clínico realizado por el Dr. Karrabi (aún no publicado), la eficacia de la fórmula de Kligman modificada se comparó con la cisteamina al 5% (Cyspera) en un grupo de 50 pacientes con melasma epidérmico utilizando la puntuación mMASI, la evaluación global del investigador y el cuestionario de pacientes. Cuatro meses de tratamiento con cisteamina al 5% o la fórmula de Kligman modificada mostraron que las puntuaciones de mMASI se redujeron significativamente en ambos grupos. La cisteamina al 5% fue más efectiva para reducir la puntuación mMASI en ambos puntos de evaluación de 8 y 16 semanas, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. La cisteamina al 5% fue significativamente mejor tolerada que la fórmula de Kligman modificada por los pacientes30. Ahora se informan casos esporádicos que indican que los pacientes con melasma que son resistentes a la fórmula de Kligman pueden mostrar una respuesta terapéutica significativa a la cisteamina31 (figura 5-7: antes y después del melasma).

 Estos resultados indican que la cisteamina tópica al 5% es al menos tan efectiva como la fórmula modificada de Kligman. No melanocitotóxica y no fotosensibilizante, la cisteamina también induce menos efectos indeseables y adversos, e incluso produce actividades antimutagénicas, anticancerígenas y antimelanoma. La alta eficacia de la cisteamina, así como su alto perfil de seguridad en contraste con la fórmula de Kligman, la convierten en una alternativa muy prometedora para el tratamiento de la hiperpigmentación.

CONCLUSIÓN

Las necesidades insatisfechas de un agente despigmentante seguro y efectivo son muy importantes en todo el mundo, particularmente en nuestros pacientes con piel de color. Las preocupaciones son más comunes en estas poblaciones, sin embargo, les faltan modalidades de tratamiento seguras y efectivas.

La presencia natural de cisteamina en tejidos humanos y una larga historia de uso humano lo convierten en un producto seguro para uso cosmético y estético. Ahora, la cisteamina está demostrando, a través de numerosos estudios, su alta eficacia en la corrección de pigmentos de la piel, y es un serio contendiente como una nueva opción de primera línea no hidroquinona para el tratamiento de trastornos de hiperpigmentación.

  Declaration of interest None

  Figure 1  Adapted from Mansouri P et al, 2015, BJD 173 (1): 209–217, redrawn by Kevin February; Figure 2–4 Adapted from Mansouri P et al, 2015, BJD 173 (1): 209–217; Figure 5
© Dr. Huang 20 Skin, Taiwan; Figure 6 © Dr. Jennifer David, Schweiger Dermatology Group, Philadelphia PA, USA;
Figure 7: Adapted from Kasraee B et al. J Cosmet Dermatol. 2019 Feb;18(1):293-295

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